|
|
 |
 | ||
|
|
| ||
| La Obesidad: Reviviendo el futuro de la leptina |
|
|
|
|
6 de enero del 2009
|
|
|
|
Boston, Mass. ? El descubrimiento hace ya más de una década de la leptina, hormona que suprime el apetito producida por el tejido graso, generó mucho interés y grandes esperanzas en encontrar un tratamiento efectivo para la obesidad. Sin embargo, las esperanzas disminuyeron cuando se descubrió que las personas obesas no respondían a la leptina debido a una resistencia en el cerebro a la leptina. Ahora, los investigadores del Hospital de Niños de Boston (Children's Hospital Boston) reportan acerca de los primeros agentes comprobados en sensibilizar el cerebro a la leptina y, estos son drogas orales que ya han sido aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) y que son confiables/seguras. Las conclusiones de los estudios fueron publicadas el 7 de enero en la revista "Metabolismo de las Células" (Cell Metabolism).
En 1995 los investigadores reportaron en "Ciencia" (Science) que habían aislado una proteína en ratones normales, pero no en una raza de ratones obesos llamados ob/ob, que no tenían un gen también llamado ob. Cuando se inyectó directamente a ratones normales y obesos la proteína ahora llamada leptina, ellos comieron menos y perdieron peso.
|
|
|
|
"Todo el mundo en este campo pensó de que se ganarían el premio Nobel", dice Umut Ozcan, MD, de la División de Endocrinología del Hospital de Niños de Boston (Children's Division of Endocrinology). Desafortunadamente, cuando las personas obesas tomaron la hormona perdieron peso sólo por un tiempo y, después subieron de peso nuevamente. "La mayoría de la gente que es obesa tiene una resistencia a la leptina", dice Ozcan. "Es como si la leptina va al cerebro, tocara la puerta, pero adentro la persona es sorda, no escucha".
Por varios años, laboratorios académicos y de la industria han estado buscando una droga que haga el cerebro de las personas sensible a la leptina nuevamente, pero sin ningún éxito.
En el nuevo estudio, el grupo de Ozcan demostró primero que las células del cerebro de los ratones obesos han aumentado el estrés en el retículo endoplasmático (ER, por sus siglas en inglés) ? una estructura dentro de la célula donde las proteínas son almacenadas, plegadas dentro de sus configuraciones apropiadas y despachadas a que hagan su trabajo para la célula. Cuando hay obesidad, el ER pierde su efectividad y no puede funcionar apropiadamente. Este estrés causa una señal tipo cascada que se llama "respuesta a proteínas mal plegadas" (unfolded protein response) que trata de aliviar el estrés al aumentar el nivel de "chaperonas" moleculares, las cuales ayudan a plegar las proteínas y a evitar que otras proteínas entren. Ozcan y sus colegas demostraron, después, que el estrés del ER y la activación resultante de esta señal tipo cascada, bloquean la acción de la leptina en el cerebro. Lo más fascinante es que ellos demostraron que el usar chaperonas moleculares para reducir el estrés del ER puede re-sensibilizar el cerebro a la leptina y, lograr que haya pérdida de peso cuando se usa en combinación con la leptina. "Yo creo que nuestro estudio traerá una nueva esperanza en el tratamiento de la obesidad", dice Ozcan.
Al trabajar primero con ratones que se hicieron obesos con una dieta de alto contenido graso, ellos demostraron que los animales desarrollaron estrés del ER en el hipotálamo, el área principal del cerebro que responde a la leptina. Esto a su vez inició una respuesta a proteínas mal plegadas que hizo al ratón extremadamente resistente a la leptina. El equipo también creó una raza de ratones cuyos ER fueron debilitados en el cerebro a través de la eliminación de un gen llamado XPB1, específicamente en las neuronas. Estos ratones también desarrollaron estrés al ER y resistencia a la leptina, y también llegaron a ser obesos a pesar de recibir los niveles más altos de leptina que jamás se ha reportado. Como se esperaba, los ratones comieron más y subieron de peso.
|
|
|
|
Pero cuando Ozcan y sus colegas prepararon ratones de cualquiera de los grupos con una chaperona clínica (ya sea 4-PBA o TUDCA), la sensibilidad a la leptina aumentó hasta 10 veces y los ratones perdieron bastante peso con el tratamiento de la leptina a pesar de que se los alimentó con una dieta alta en grasa.
Los investigadores del Hospital de Niños de Boston (Children?s Hospital) esperan eventualmente transferir este descubrimiento a las personas. Tanto el 4-PBA y el TUDCA son seguros para los humanos y ya han sido aprobados por el FDA para uso clínico. El ácido 4 fenil butírico (4-PBA - Buphenyl) es usado en los trastornos del ciclo ureico y en la fibrosis cística; el ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA), que ha sido usado por siglos en la medicina china, se usa actualmente en algunas enfermedades del hígado. Actualmente se está estudiando el uso de ambos agentes para trastornos neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington.
En trabajos similares realizados en el 2006, Ozcan y sus colegas reportaron en "Ciencia" (Science) que las chaperonas químicas reducen el estrés del ER en un ratón modelo de la diabetes tipo 2, normalizando el nivel de azúcar en la sangre y restaurando la sensibilidad a la insulina.
En 1995 la empresa Amgen, Inc. en Thousand Oaks, California, pagó 20 millones de dólares por los derechos comerciales de la leptina recombinante humana, una cifra récord para un negocio con una institución académica. En el 2006, Amgen vendió los derechos a Amylin Pharmaceuticals de San Diego, California. Amylin está haciendo estudios probando la leptina en combinación con pramlintide, que es su droga para la diabetes.
Este estudio fue apoyado por el Fondo Timothy Murphy (Timothy Murphy Fund), los Fondos Iniciales para la Facultad Junior (Junior Faculty Start-Up Funds) entregados a Ozcan por el Hospital de Niños de Boston y un Premio de Investigación Translacional (Translacional Research Award) del Hospital de Niños de Boston.
|
|
|
Contacto:
Andrea Duggan
617-919-3110
andrea.duggan@childrens.harvard.edu
La entidad de investigación más grande del mundo que se encuentra en un centro pediátrico médico está ubicada en el Hospital de Niños de Boston (Children's Hospital Boston); desde 1869 sus descubrimientos han beneficiado tanto a niños como a adultos. Más de 500 científicos, incluyendo ocho miembros de la Academia Nacional de Ciencias (National Academy of Sciences), 11 miembros del Instituto de Medicina (Institute of Medicine) y 12 miembros del Instituto Médico Howard Hughes (Howard Hughes Medical Institute), integran el grupo de investigación del Hospital de Niños de Boston (Children's). Fundado como un hospital para niños con sólo 20 camas, el Hospital de Niños de Boston es actualmente un centro de cuidado de salud integral para niños y adolescentes y cuenta con 397 camas. Sus principios fundamentales son la excelencia en el cuidado del paciente y tener mucha sensibilidad hacia sus complejas necesidades, considerando la diversidad de los niños y sus familias. El Hospital de Niños de Boston es también el principal hospital pediátrico de enseñanza afiliado al Colegio de Medicina de Harvard (Harvard Medical School). Para más información acerca del hospital y los departamentos de investigación, visite: www.childrenshospital.org/newsroom.
|
|
|
|
|
|
